אמורא ארץ ישראלי, אך אין לדעת באופן מדוייק באיזה דור מדורות האמוראים חי.
 
אמרותיו
"אין הקב"ה דן את האדם אלא בשעה שהוא עומד בה... דרש רבי יששכר דכפר מנדי: 'כי הוא ידע מתי שוא, וירא אוון, ולא יתבונן' [איוב יא, יא]" – כלומר, אף על פי שהקב"ה רואה את הנולד ויודע שאדם יעשה רע, אין הוא מתבונן בכך, מכיוון שאינו דן את האדם אלא לפי מעשיו באותה שעה [ירושלמי ראש השנה א, ג ופני משה שם].
על הפסוק 'טוב ללכת אל בית אבל מלכת אל בית משתה' [קהלת, ז, א], אמר: "דרכן של רשעים להנתן בדיוטא תחתונה של גיהנום, שנאמר [איוב לד, כו]: 'תחת רשעים ספקם'. שלושת רעי איוב הלכו לבית האבל ונדחו מגיהנום" – כלומר, חבריו של איוב באו לנחמו בזמן אבלו, והתפלל עליהם, וניצלו מעונש בעולם הזה ובעולם הבא [קהלת רבה ז, ב, ד].
 
עולי הרגל ומקורות
מקום מנוחתו בכפר מנדה:
"כפר מנדה, שם עקביא בן מהללאל ע"ה, ור' יששכר ורבן שמעון בן גמליאל ע"ה". [איגרת יחוס האבות מאלמוני]
"כפר מנדא, שם עקביא בן מהללאל ורבי יששכר, רבן שמעון בן גמליאל, כולם תחת הכפר". [יחוס הצדיקים; בשינוי קל: גלילות ארץ ישראל / איגרת הקודש; שבחי ירושלים; זכרון בירושלים]
"חוץ לכפר מנדא, קבורת עקביא בן מהללאל ורבי יששכר דכפר מנדי". [חיבת ירושלים]

 
מיקום וזיהוי הקבר
בקצה המזרחי-דרומי של הכפר העתיק נמצאת באר עתיקה שעליה ובסמוך לה היה מבנה עתיק הנקרא 'בנאת שועיב', הנראה עוד בתמונות שלפני 80 שנה. זהו כינוי לבנות יתרו, סימן זיהוי לקבר יהודי נערץ. בסמוך למבנה היו 3 ארונות קבורה כנ"ל. מקום זה הוא הנזכר אצל עולי הרגל כחוץ לכפר או תחת הכפר, בחדר יפה עם כיפה. ויקטור גרן מציין כי בהיותו שם בשנת 1852 היו שם עדיין נציבי עמודים פגומים, ושלושת הארונות היו נטולי מכסה. שלושת הארונות יוחסו לר' יששכר, עקביא בן מהללאל ורבן שמעון בן גמליאל. [בכת"י אילן א' נזכר כי עקביא קבור 'בבית אחת שבו מתפללים הישמעאלים', והוא כנ"ל].